przychodnia komorowicka bielsko usg

Przeciwnie, myszy z nokautem PAI-1 wykazują zmniejszone zwłóknienie płuc po podaniu bleomycyny, chociaż odpowiedź komórkowa na bleomycynę jest podobna do odpowiedzi u myszy typu dzikiego (19). O tym, że niedobór PAI-1 zmniejsza zwłóknienie przede wszystkim poprzez zwiększenie wytwarzania plazminy sugerują eksperymenty, w których leczenie myszy pozbawionych PAI-1 kwasem traneksamowym, inhibitorem powstawania plazmin, odwróciło ochronne działanie niedoboru PAI-1 (19, 20). Podczas gdy PAI-1 jest zasadniczo niewykrywalny w prawidłowej nerce, jego ekspresja mRNA i / lub białko wzrasta w licznych modelach stwardnienia kłębuszków nerkowych i wielu ludzkich chorobach kłębuszkowych (21-27), co implikuje je w procesie fibrotycznym. PAI-1 silnie wiąże się z witronektyną (Vn), która jest położona w miejscu uszkodzenia tkanki (28), koncentrując PAI-1 w macierzy włóknistej, gdzie może początkowo hamować degradację tymczasowego skrzepu fibryny, a później hamować degradację matrycy. Kilka kluczowych modulatorów zwłóknienia nerek indukuje PAI-1. TGF-. zwiększa produkcję PAI-1 przez hodowane kłębuszki i nadekspresję TGF-a w chorobie wiąże się ze zwiększoną ekspresją PAI-1 (odnośniki 29, 30, przeglądowi w publikacji 31). Angiotensyna II podwyższa ekspresję PAI-1 za pomocą mechanizmów niezależnych i zależnych od TGF-a. (32. 36). Strategie terapeutyczne mające na celu redukcję angiotensyny II lub TGF-a również zmniejszyć nadekspresję PAI-1 (3, 23, 30, 37. 39). Jest teraz jasne, że wzrosty w trio TGF-a, angiotensyny II i PAI-1 charakteryzują zwłóknioną chorobę nerek. Obecnie najlepsze dostępne terapie obejmują blokowanie angiotensyny inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę II lub antagonistą receptora angiotensyny. Na horyzoncie są terapie (takie jak Ab. S), które celują w TGF-. (40. 42). Maksymalizacja dawek tych terapii lub łączenie terapii w celu zwiększenia skuteczności może znacznie poprawić obecne schematy. Innym przydatnym podejściem, szczególnie w chorobach, w których nagromadzenie matrycy zachodzi szybko, może być specyficzne ukierunkowanie degradacji matrycy. Wcześniej wykazaliśmy, że podawanie t-PA zmniejsza gromadzenie się macierzy w zapaleniu nerek typu anty-1 (43). Dane potwierdzają pogląd, że t-PA zwiększa wytwarzanie plazminy, co z kolei zwiększa degradację macierzy. Celem niniejszego badania było określenie skuteczności terapeutycznej czynnika, który miał manipulować działaniem endogennego PAI-1 i zwiększyć wytwarzanie plazmin. Zmutowany ludzki PAI-1 (PAI-1R) jest dominującym negatywnym mutantem (Thr 333 do Arg, Ala 355 do Arg), który został wykazany w badaniach in vitro, aby wiązać Vn normalnie, ale nie ma aktywności hamującej na żadnej proteazie ( 44). Postawiliśmy hipotezę, że zmutowany PAI-1R, wstrzyknięty do szczurów nerkowych, będzie konkurował z endogennym PAI-1 o miejsca wiązania Vn w miejscu urazu, ale nie będzie hamował PA, a zatem zwiększy wytwarzanie plazmin i zwiększy obrót macierzy. Metody Protokoły dla zwierząt, badanie 1: Przebieg w czasie Vn i endogenne barwienie PAI-1 w zapaleniu nerek typu 1. Trzy szczury uśmiercono w każdym z ośmiu punktów czasowych od 0 do 28 dni po wstrzyknięciu OX-7. Tkanka korowa została wybarwiona na obecność Vn i endogennego szczurzego PAI-1. Protokoły dla zwierząt, badanie 2: Czasowe zanikanie PAI-1R z kłębuszków nerkowych. Kolokalizacja za pomocą Vn. Dziewięć grup po dwóch nerkowych szczurów otrzymało dożylny zastrzyk PAI-1R (1 mg / kg masy ciała) 24 godziny po indukcji choroby. Grupy uśmiercano w każdym z dziewięciu punktów czasowych od 10 minut do 24 godzin po podaniu. Tkanka korowa została użyta do podwójnego immunobarwienia Vn i PAI-1R. Protokoły dla zwierząt, badanie 3: Terapeutyczna skuteczność PAI-1R. Dziesięć szczurów przydzielono do każdej z następujących trzech grup: normalne kontrole, kontrola choroby i chore zwierzęta leczone PAI-1R
[patrz też: rosa canina, pakiet onkologiczny ustawa, rzepka kolanowa ]