przychodnia batorego kraków dermatolog

Po usunięciu kompleksu PAI-1 / proteaza cząsteczka Vn staje się dostępna do wiązania innej cząsteczki PAI-1. Niehamujący PAI-1R zastosowany w tych badaniach ma takie samo powinowactwo do Vn jak natywny PAI-1, ale nie wykazuje aktywności hamującej wobec żadnej proteazy (44). Nie traci również swojego powinowactwa do Vn (44) po wiązaniu proteazy i cięciu, a zatem oczekuje się, że będzie wiązał się z Vn dłużej niż natywny PAI-1. Badania immunobarwienia wykazały kolokalizację PAI-1R i Vn oraz utrzymywanie się PAI-1R w nerkowych kłębuszkach nerkowych, co sugeruje, że wstrzyknięty PAI-1R jest ukierunkowany na Vn w kłębuszkowym zapaleniu nerek, gdzie powinien skutecznie konkurować z endogennym natywnym PAI-1 pod względem miejsc wiązania. na Vn. Podczas gdy PAI-1R częściowo odwraca wywołany przez chorobę spadek aktywności kłębuszkowej plazmininy (Figura 11). Chociaż nie zostało to udowodnione, jest prawdopodobne, że ta zwiększona plazmina prowadzi do zwiększonej degradacji patologicznego ECM. Rzeczywiście, wśród terapeutycznych następstw leczenia PAI-1R były znaczące spadki materiału z dodatnim PAS (Figura 5) oraz w specyficznych białkach macierzy FN-EDA +, lamininie, kolagenie typu I i kolagenie typu III (Figura 6) i spadki w akumulacji fibrynogenu / fibryny (Figura 7). Jednak kilka wyników sugeruje, że PAI-1R działa poprzez mechanizmy oprócz wzmacniania degradacji matrycy. Leczenie PAI-1R powodowało zmniejszenie nadekspresji mRNA FN-EDA +, mRNA kolagenu typu I, zawartości kłębuszkowej TGF-a1 i zawartości kłębuszkowej fibronektyny (Figura 8). Wyniki te nie byłyby oczekiwane, gdyby jedynym działaniem PAI-1R było zwiększenie obrotu ECM. Rzeczywiście, poprzednia praca z tego laboratorium wykazała, że leczenie t-PA anty-1-zapaleniem nerek tylko zmniejszyło akumulację białka ECM bez wpływu na poziomy mRNA lub białka (43). Możliwym mechanizmem, dzięki któremu PAI-1R zmniejsza nasilenie zapalenia nerek typu anty-1-1, może być zmniejszenie migracji komórek zapalnych do kłębuszków nerkowych. Komórki zapalne charakteryzują wiele eksperymentalnych i ludzkich chorób nerek (63-65) i uważa się, że przyczyniają się do choroby uwalniając liczne czynniki, w tym TGF-a, PDGF, bFGF i IL-6 (65). Miejsce wiążące PAI-1 / Vn lokalizuje się w pierwszych 50 resztach Vn, regionie, który zawiera także miejsce przyłączenia komórek Arg-Gly-Asp (RGD) stosowane przez wiele typów komórek do adhezji i migracji (66). Dlatego też, niezależnie od jego aktywności przeciwproteolitycznej, PAI-1 może blokować adhezję i migrację komórek przez czas, w którym jest związany z Vn, co jest potwierdzone przez odkrycie, że myszy z zerową liczbą PAI-1 wykazują zwiększoną migrację komórek mięśni gładkich (67). Niehamujący mutant PAI-1R nie traci swojego powinowactwa do Vn i dlatego można by oczekiwać blokowania migracji komórek nawet w obecności proteaz, co pokazano in vitro (44, 67). W niniejszym badaniu infiltracja monocytów / makrofagów została zmniejszona o 46% u szczurów nerkowych traktowanych PAI-IR, (Figura 12). Mniejsza liczba komórek zapalnych powinna zmniejszać TGF-a, i stwierdziliśmy, że zawartość kłębuszków TGF-P zmniejszyła się o 59% w porównaniu z kłębuszkami kontrolującymi chorobę (Figura 8). Inny mechanizm, dzięki któremu leczenie PAI-1R może zmniejszyć kłębuszkowe TGF-a stężenie zostało zasugerowane przez ostatnie badania Schoppet et al. w którym wykazano, że matryca Vn ma wysokie powinowactwo do TGF-a (68). Chociaż TGF-. wiązanie z Vn nie zmieniało TGF-a wiązanie receptora lub transdukcja sygnału, obserwacja, że Vn ma wysokie powinowactwo do TGF-a sugeruje, że TGF-. wiązanie z Vn mogłoby zwiększyć lokalne stężenie TGF-a na interfejsie komórka-ECM i tym samym wpływa na jego funkcje. Sekwencja peptydowa Vn bezpośrednio zaangażowana w TGF-a wiązanie zachodzi na miejsca wiązania dla receptora PAI-1 i u-PA (66, 68, 69). Co ciekawe, w badaniach in vitro PAI-1 i TGF-a rywalizował o miejsca wiążące Vn, a PAI-1 był w stanie uwalniać związany TGF-. z Vn w sposób zależny od stężenia (68)
[podobne: zapalenie nasieniowodu, fenfluramina, niedroznosc jelit ]